약을 유독 견디지 못하는 환자 — 다약제 불내성에서 숙주 반응성까지

진료실에서 가끔 매우 비슷한 말을 하는 환자를 만난다.

“저는 약을 조금만 먹어도 몸이 바로 이상해집니다.”

한 약에서만 그런 것이 아니다. 감기약을 먹으면 심장이 뛰고, 진통제를 먹으면 속이 뒤집히며, 항생제를 먹은 뒤에는 피부가 오래 불편했다. 수면제를 반 알 먹고 다음 날까지 멍하다고 하고, 다른 사람은 잘 먹는 약도 자신에게는 늘 강하게 작용한다고 말한다.

이런 이야기를 듣는 순간 임상의의 판단은 흔히 두 방향으로 갈린다.

정말 여러 약에 과민한 사람이라고 받아들이거나, 반대로 서로 다른 약들이 이런 다양한 증상을 모두 만든다는 것은 약리학적으로 말이 되지 않는다고 생각한다.

둘 다 너무 빠른 결론일 수 있다.

‘약에 예민하다’는 표현은 하나의 병태를 가리키는 진단명이 아니다. 그 안에는 서로 다른 현상들이 섞여 있다. 그러나 그렇다고 해서 반복되는 약물 불편이라는 임상현상 자체가 존재하지 않는 것도 아니다.

필요한 것은 믿느냐 믿지 않느냐가 아니라, 어떤 종류의 반응이 반복되고 있는지를 나누어 보는 일이다.

먼저 알레르기와 불내성을 구분해야 한다

약을 먹고 문제가 생겼다고 해서 모두 drug allergy는 아니다.

면역학적으로 확인되거나 임상적으로 강하게 의심되는 약물과민반응이 있고, known pharmacological action의 연장선에서 생기는 부작용이 있으며, 비면역성 intolerance도 있다.

여러 서로 관련 없는 약에 대한 adverse reaction label이 누적되어 있지만 전형적인 면역성 과민반응으로 설명되지 않는 환자군을 Multiple Drug Intolerance Syndrome, MDIS라고 부르기도 한다.¹

이것은 Multiple Drug Hypersensitivity Syndrome과 구분해야 한다.

이 구분은 용어상의 문제가 아니다.

아나필락시스, 중증 약진, DRESS, Stevens-Johnson syndrome처럼 다시 노출해서는 안 되는 위험한 면역반응과, 불편하지만 면역학적 위험성이 확인되지 않은 intolerance를 같은 목록에 넣으면 이후 치료 선택이 지나치게 좁아질 수 있다.

반대로 심각한 면역반응을 단순한 ‘예민함’으로 취급해서도 안 된다.

그러므로 약물민감 환자를 볼 때 첫 번째 일은 모든 반응을 하나의 성격으로 묶지 않는 것이다.

실제로 여러 약에 intolerance를 보고하는 사람들은 존재한다

대규모 의료기록 연구에서 MDIS는 드문 한두 증례만의 현상이 아니었다. Blumenthal 등의 연구에서는 약 74만 명 가운데 6.4%가 MDIS 기준에 해당했고, 면역성 multiple drug allergy syndrome은 훨씬 적었다.²

연구마다 정의와 모집군이 달라 prevalence를 그대로 일반화할 수는 없다. 최근 systematic review 역시 MDIS와 MDAS 연구들의 정의가 일관되지 않고, 위험요인과 임상적 영향에 대한 자료가 아직 제한적이라고 지적한다.³

그럼에도 한 가지는 분명하다.

서로 무관한 여러 약에 반복적으로 intolerance label이 붙는 환자군은 실제 임상에서 관찰된다.

문제는 그 현상의 원인이 하나가 아니라는 것이다.

첫 번째 가능성은 약이 실제로 더 많이 들어오는 경우다

가장 익숙한 설명은 pharmacokinetic variability다.

체중, 신장기능, 간기능, 대사효소, transporter, 병용약물의 차이 때문에 같은 용량에서도 실제 drug exposure가 달라질 수 있다.

어떤 환자에게는 통상용량이 사실상 높은 용량처럼 작용할 수 있다.

이 경우 환자가 “약이 너무 세다”고 말하는 표현은 생물학적으로 꽤 문자 그대로일 수 있다.

하지만 모든 약에서 이런 설명이 가능하지는 않다.

대사경로가 서로 다른 약에서도 비슷한 불편이 반복되고, 예상되는 혈중농도와 반응 크기가 잘 맞지 않는다면 다음 층을 보아야 한다.

두 번째는 같은 농도에도 반응이 큰 경우다

drug exposure와 drug response는 같은 것이 아니다.

같은 조직 농도에서도 receptor sensitivity, downstream signaling, 질환 상태와 보상회로가 다르면 pharmacodynamic response가 달라질 수 있다. 약물반응의 개인차가 pharmacokinetic variability와 pharmacodynamic variability 양쪽에서 생긴다는 점은 오래전부터 지적되어 왔다.¹⁰

이 경우에는 약물이 너무 많이 들어온 것이 아니라, 같은 입력에 대한 생체의 출력이 더 큰 셈이다.

가령 일정한 자율신경계 변화가 어떤 사람에게는 거의 인지되지 않지만, 다른 사람에게는 두근거림·열감·어지럼·위장운동 변화가 한꺼번에 체감될 수 있다.

다만 이 문장을 곧바로 ‘자율신경이 예민해서 모든 약을 못 먹는다’는 진단으로 바꾸어서는 안 된다.

우리는 아직 일반적인 medication sensitivity를 측정하는 단일 생리검사를 가지고 있지 않다.

이것은 임상적으로 검토할 가설이지 완성된 진단명이 아니다.

세 번째는 약효와 다른 종류의 반응이 생기는 경우다

일부 Type B 또는 idiosyncratic adverse drug reaction에서는 약의 원래 pharmacological action만으로 최종 증상을 설명하기 어렵다.

특정 HLA와 약물의 상호작용, T-cell receptor를 통한 면역활성, reactive metabolite 등이 숙주 특이적인 반응을 만들 수 있다.⁸⁹

여기서 약물은 최종 증상을 직접 하나씩 만들어내기보다 하나의 trigger 역할을 한다.

그 뒤의 임상표현형은 숙주의 면역반응이 만든다.

이 구조에서는 ‘통계적으로 흔한 부작용 목록에 없다’는 사실만으로 약물과의 관련성을 배제하기 어렵다.

희귀한 이상반응은 애초에 대규모 임상시험에서 충분히 관찰되지 않고 시판 후 pharmacovigilance에서 발견되는 경우가 있기 때문이다.

하지만 반대 방향의 오류도 있다.

약을 먹은 뒤 생겼다는 시간적 선후만으로 모든 증상을 idiosyncratic reaction이라 부를 수도 없다.

시간적 연관성은 인과성 판단의 시작이지 끝이 아니다.

네 번째는 nocebo와 conditioning이다

약에 대한 불편을 이야기할 때 가장 조심스러운 영역이다.

nocebo는 실제로 존재한다. 부정적인 기대, 이전의 경험, 치료자의 설명과 조건화가 두통·오심·어지럼·피로·불면 같은 실제 증상을 유발하거나 악화시킬 수 있다.⁶ pharmacological intervention과 관련된 placebo/nocebo 연구들을 종합한 최근 umbrella review도 여러 장기계통에서 이러한 맥락효과가 관찰된다고 정리한다.⁷

그러나 nocebo가 존재한다는 사실은 환자의 증상이 ‘상상’이라는 뜻이 아니다.

더 중요한 것은 nocebo와 pharmacological effect가 서로 배타적이지 않다는 점이다.

실제 약리작용이 약간의 두근거림을 만들고, 그 감각에 대한 높은 위협평가와 과거 경험이 증폭을 더하고, 이후에는 비슷한 알약을 복용하는 행위 자체가 anticipatory response를 만들어낼 수 있다.

그러면 한 사람의 최종 경험에는

약물 자체의 작용, 현재 질환 상태, 이전의 adverse experience, 학습된 기대, 주의와 interoception

이 겹친다.

이 중 하나를 발견했다고 나머지가 사라지는 것은 아니다.

심리적 연관성은 원인 확정이 아니다

MDIS 연구에서는 anxiety와 depression이 더 흔하게 동반된다는 결과가 보고되었다.²

이 자료는 자주 잘못 읽힐 수 있다.

“불안한 사람이 약 부작용을 만들어낸다”는 결론은 그 연구가 보여준 것보다 훨씬 강하다.

연관성에는 여러 방향이 가능하다.

불안이 신체감각의 주의와 해석을 바꿀 수 있다. 반복적인 약물 이상경험 자체가 불안을 높일 수도 있다. 만성질환과 잦은 의료이용이 두 현상 모두를 증가시킬 수도 있다.

따라서 anxiety와 MDIS의 association은 중요한 임상 정보지만 단일한 인과 방향을 증명하지 않는다.

환자에게 정신과적 진단이 있다는 이유만으로 이후 발생한 약물반응의 생물학적 가능성을 닫는 것도 같은 오류다.

만성통증·IBS와의 중첩이 던지는 질문

최근 연구에서 fibromyalgia와 IBS 환자에서 severe MDIS가 더 흔하게 보고되었다.⁴

이 결과 역시 흥미롭지만 해석은 신중해야 한다.

그것이 fibromyalgia나 IBS가 약물과민을 직접 만든다는 뜻은 아니다. 이 환자군은 의료이용과 약물노출이 많을 수 있고, polypharmacy 자체가 intolerance label을 늘릴 수 있다. 감각처리와 interoception의 차이, 자율신경·면역·장-뇌 상호작용 같은 기전도 연구 후보가 될 수 있지만 아직 하나의 통합기전으로 확립된 것은 아니다.

그럼에도 이 중첩은 한 가지 질문을 남긴다.

여러 종류의 신체자극에 대한 반응성이 높은 phenotype이 일부 환자에게 존재하는가.

통증 자극, 장관의 팽창, 온도 변화, 스트레스, 약물처럼 서로 다른 perturbation이 들어왔을 때 반응의 gain이 크게 올라가는 사람이 있는가.

현재로서는 이 질문에 단일한 검사나 확정적 답은 없다.

그래서 더더욱 clinical phenotype을 세밀하게 기록해야 한다.

‘약이 안 맞는다’는 말을 시간축으로 풀어놓기

약물민감 환자에게 가장 유용한 정보는 의외로 약 이름 목록 자체가 아닐 수 있다.

어떤 약을 얼마만큼 복용했는가.

복용 뒤 몇 분, 몇 시간, 며칠 후에 무엇이 먼저 생겼는가.

첫 증상 뒤 무엇이 따라왔는가.

약을 중단했을 때 어떤 순서로 줄었는가.

완전히 회복되는 데 얼마나 걸렸는가.

같은 약을 다시 먹었을 때 동일한 패턴이 반복되었는가.

구조가 다른 약에서도 반응의 양상이 비슷했는가.

발진·부종·호흡곤란·혈압저하·간수치 이상처럼 객관적 위험신호가 있었는가.

수면 부족, 감염, 월경주기, 스트레스, 다른 약의 병용과 함께 달라졌는가.

이 질문들은 단지 병력청취의 세부사항이 아니다.

서로 다른 가설을 구분하는 도구다.

몇 분 내 동일한 전신반응이 반복된다면 즉각형 과민반응을 더 주의해야 한다. 특정 약리계열에서 용량 의존적으로 같은 증상이 나타난다면 pharmacological intolerance 가능성이 높아진다. 서로 무관한 약마다 다른 비특이 증상이 생기고 placebo challenge에서도 유사한 반응이 나타난다면 nocebo나 conditioning의 기여를 더 생각할 수 있다.

반대로 약을 끊었을 때 반복적으로 호전되고 같은 약 재노출에서 동일한 패턴이 재현된다면 약물 인과성은 더 강해진다.

재투여는 임상실험이 아니다

dechallenge와 rechallenge는 약물 인과성을 판단하는 데 중요한 정보다.

그러나 이를 확인하기 위해 환자에게 위험한 약을 다시 먹게 해서는 안 된다.

특히 anaphylaxis, severe cutaneous adverse reaction, organ injury가 의심되는 경우에는 임의 재노출이 위험할 수 있다.

필요한 경우 allergy specialist가 평가하고, indication과 위험도를 따져 controlled challenge나 delabeling을 시행해야 한다.¹

다약제 intolerance의 관리에서 중요한 이유가 여기에 있다.

모든 약물을 영구적으로 금지하면 이후 치료의 선택지가 급격히 줄어든다.

그렇다고 과거 반응을 무시하고 무분별하게 재노출할 수도 없다.

약물마다 반응의 성격을 다시 분류해야 한다.

‘숙주 반응성’은 유용한 중간언어일 수 있다

임상에서는 아직 설명되지 않은 영역을 부르기 위해 임시 언어가 필요하다.

‘숙주 반응성’이라는 표현은 그런 용도로는 유용하다.

같은 약이 들어와도 왜 어떤 환자에서는 조용히 지나가고 다른 환자에서는 큰 반응이 생기는가를 묻게 하기 때문이다.

그러나 이 말이 새로운 만능 진단명이 되어서는 안 된다.

숙주 반응성이라는 상위개념 아래에는 pharmacokinetic exposure, receptor sensitivity, HLA, 면역기억, autonomic response, interoception, conditioning 등 서로 다른 층이 있다.

우리가 임상에서 해야 할 일은 이들을 다시 분해하는 것이다.

환자가 틀렸다는 결론과 약이 원인이라는 결론 사이

전형적 부작용 목록에 없는 증상을 말하는 환자를 만났을 때 가장 쉬운 두 결론은 서로 반대쪽에 있다.

“그 약으로 그런 증상은 생길 수 없다.”

혹은

“약을 먹고 생겼으니 모두 약 때문이다.”

둘 다 불확실성을 너무 빨리 닫는다.

더 정확한 표현은 이렇다.

현재 알려진 pharmacological action만으로는 직접 설명하기 어렵다.

하지만 약물반응에는 개인차와 특이반응이 존재한다.

따라서 시간적 관계와 반복성, 객관적 신호, 다른 가능한 원인을 함께 확인해야 한다.

이 태도는 환자의 말을 그대로 믿는 것도, 의심하는 것도 아니다.

그 말을 검증 가능한 임상자료로 바꾸는 과정이다.

약에 예민한 사람을 어떻게 볼 것인가

‘약에 예민하다’는 표현은 아직 지나치게 넓다.

하지만 그 말이 가리키는 임상 장면은 무시하기 어렵다.

일부는 실제 과노출이다.

일부는 약력학적 감수성의 차이다.

일부는 면역성 특이반응이다.

일부는 여러 약에 대한 비면역성 intolerance가 축적된 MDIS다.⁵

일부에는 nocebo와 conditioning이 상당한 비중으로 개입할 수 있다.

그리고 한 환자에게 이 중 둘 이상이 함께 있을 수도 있다.

따라서 우리가 찾아야 할 것은 하나의 이름이 아니라 반복되는 구조다.

어떤 입력에 얼마나 빨리 반응하는가.

반응의 크기는 어느 정도인가.

어느 장기계통으로 표현되는가.

얼마나 오래 지속되는가.

원래 상태로 얼마나 잘 돌아오는가.

그리고 다음번 자극에서 그 반응이 어떻게 달라지는가.

이런 질문을 쌓아가면 ‘약을 못 먹는 사람’이라는 막연한 표현이 조금씩 임상적인 형태를 갖기 시작한다.

그 형태가 충분히 반복될 때, 우리는 비로소 그 환자의 약물 사용을 더 안전하게 설계할 수 있다.

약물민감성은 하나의 병명이라기보다 하나의 관찰 출발점이다.

그 출발점에서 가장 먼저 해야 할 일은 단정하는 것이 아니라 분해하는 것이다.