약은 어떻게 몸에 작용하는가 — 표적 약리학에서 생체 반응의 약리학으로

약의 작용을 설명할 때 우리는 대개 하나의 선명한 화살표를 그린다. 약물이 흡수되고, 혈중농도가 형성되고, 조직에 도달한 뒤, 수용체나 효소·이온통로에 결합해 효과를 만든다. 용량이 달라지면 노출이 달라지고, 노출이 달라지면 효과와 부작용도 달라진다. ADME와 receptor pharmacology는 이 과정을 매우 정교하게 설명해 왔다.

이 설명은 틀리지 않다. 오히려 약물치료를 가능하게 만든 가장 강력한 언어 가운데 하나다. 문제는 우리가 실제 환자에게서 보는 반응이 언제나 이 화살표의 끝에만 있지는 않다는 데 있다.

같은 용량을 먹은 두 사람이 전혀 다른 강도의 효과를 보인다. 혈중농도만으로는 설명하기 어려운 차이가 남는다. 어떤 사람은 약의 알려진 약리작용과 잘 맞는 부작용을 보이지만, 어떤 사람은 예상하기 어려운 피부·감각·위장·자율신경 증상을 보인다. 약은 이미 중단했는데 몸의 불편은 며칠 더 이어지기도 한다. 반대로 처음에는 강하게 듣던 약이 시간이 지나면서 덜 듣거나, 중단했을 때 원래 증상의 반대 방향으로 크게 흔들리기도 한다.

이 장면에서 질문은 달라진다.

약이 몸에 무엇을 했는가만 물을 것인가. 아니면 몸은 약이 만든 변화에 다시 무엇을 했는가까지 물을 것인가.

ADME는 약물이 어디까지 갔는지를 말한다

약물반응의 개인차를 생각할 때 가장 먼저 떠올리는 것은 약동학이다. 흡수·분포·대사·배설이 다르면 같은 용량에서도 실제 노출량이 달라진다. 체중, 간·신장 기능, 연령, 병용약, CYP와 transporter의 유전적 차이는 이 과정에 실제로 큰 영향을 줄 수 있다.

그러나 노출량이 같다고 반응도 같아지는 것은 아니다. 같은 농도의 약물이 표적에 도달하더라도 수용체의 발현, downstream signaling, 질환 자체의 생물학, 보상회로와 조직의 상태가 다르면 효과의 크기와 지속시간이 달라질 수 있다. 임상약리학은 오래전부터 약물반응의 개인차가 pharmacokinetic variability와 pharmacodynamic variability 양쪽에서 발생한다고 보아 왔다.³

따라서 dose와 response 사이에는 최소한 두 번의 개인차가 끼어 있다.

첫째는 약물이 얼마나 들어오는가의 차이다.

둘째는 들어온 약물을 몸이 어떻게 받아들이는가의 차이다.

최근의 systems pharmacology는 이 두 번째 문제를 더 넓힌다. 약물의 작용을 개별 표적 하나의 변화로만 보지 않고, 서로 연결된 생물학적 네트워크가 시간에 따라 어떻게 달라지는지를 함께 보려 한다.¹² pharmacogenomics가 약물반응의 중요한 일부를 설명하지만 그것만으로 남는 변이를 모두 포착하기 어렵다는 지적도 같은 맥락이다.⁴

강한 약리작용은 방향을 만든다

복잡계라는 말을 쓰기 시작하면 자칫 모든 약물작용이 모호하고 예측 불가능한 것처럼 들릴 수 있다. 실제로는 그렇지 않다.

강력한 receptor agonist나 antagonist, 효소 억제제, 이온통로 차단제처럼 직접 작용의 크기가 크고 표적과 임상효과의 연결이 분명할수록 전체 반응에는 비교적 안정된 방향성이 생긴다. 혈압을 내리는 약은 일정 조건에서 혈압을 내리고, 항응고제는 응고능을 낮춘다. 그 효과가 지나치면 저혈압이나 출혈 같은 부작용도 같은 약리축 위에서 설명된다.

전통적인 Type A adverse drug reaction이 여기에 가깝다. 알려진 약리작용의 연장선에 있고, 비교적 예측 가능하며, 용량 또는 노출량과 관계되는 경우가 많다.⁵

즉 선형적인 약리학적 모델이 단순해서 문제가 되는 것이 아니다.

그 모델이 설명력이 강한 영역에서는 실제로 강하다.

문제는 그 모델이 강한 만큼, 모델 바깥에서 생기는 반응까지 같은 방식으로 해석하려 할 때 생긴다.

Type B를 단순히 ‘반작용’이라 부를 수는 없다

Type B 반응은 흔히 bizarre 또는 idiosyncratic reaction으로 설명된다. 예측하기 어렵고, 약의 의도된 pharmacological action과 직접 연결되지 않으며, susceptible individual에서 발생하는 경우가 많다.⁵

여기서 ‘몸이 약효에 반작용한다’는 표현은 흥미롭지만 그대로 정의로 사용할 수는 없다.

어떤 Type B 반응은 약물이 반대 방향의 보상반응을 일으켰다기보다, 약물 또는 대사산물이 특정 HLA나 T-cell receptor와 예상 밖의 방식으로 상호작용하면서 새로운 면역반응을 시작하는 사건에 가깝다. p-i concept는 약물이 면역수용체와 비공유결합으로 상호작용해 T세포를 활성화할 수 있음을 설명한다.⁶ 특정 HLA allele과 심각한 약물과민반응의 관련성이 발견된 것도 이런 숙주 특이성을 잘 보여준다.⁷

이 경우 최종적으로 피부염·간손상·전신 과민반응을 만드는 주체는 단순한 원래의 약리효과가 아니다.

약물이 하나의 계기를 제공하고, 면역계가 그 계기를 특정 방식으로 해석하면서 새로운 임상표현형을 만든다.

따라서 Type B 전체를 반작용이라고 부르기는 어렵지만, 여기에는 분명 중요한 전환이 있다.

약물이 무엇을 하는가에서, 약물에 노출된 숙주가 무엇을 만들어내는가로 설명의 중심이 옮겨간다.

약물의 첫 번째 파동과 몸의 두 번째 파동

약을 하나의 시간적 사건으로 보면 이 구별은 더 선명해진다.

첫 번째 파동은 direct pharmacological action이다.

약물이 receptor를 자극하거나 억제하고, enzyme을 차단하며, channel의 개폐를 바꾸는 과정이다. 이것은 비교적 빠르고, 약물의 성질에 의해 강하게 규정된다.

그러나 생체는 그 변화를 수동적으로 받아들이는 배양액이 아니다.

수용체가 지속적으로 자극되면 receptor expression이 달라질 수 있고, neurotransmitter의 방출과 합성이 조정되며, endocrine feedback이 반응하고, 자율신경 출력과 대사 자원의 배분이 달라질 수 있다. 반복 노출에서는 tolerance가 형성될 수 있고, 중단 뒤에는 withdrawal이나 rebound가 나타날 수 있다.

이것은 두 번째 파동이다.

첫 번째 파동을 받은 시스템이 그 변화에 대응해 스스로를 조절하는 과정이다.

약물의 실제 임상효과는 이 둘을 합친 결과다.

그래서 같은 약이 복용 첫날과 한 달 뒤에 같은 의미를 갖지 않는다.

농도만 같다고 현재의 몸 상태도 같은 것이 아니다.

항상성보다 알로스테시스가 잘 보이는 장면

homeostasis는 생체가 일정한 범위를 유지한다는 생각을 준다. 그러나 실제 생체는 외부 조건이 달라질 때 단순히 하나의 고정값으로 돌아가려 하지 않는다. 필요에 따라 여러 생리변수를 함께 변화시키면서 전체적인 안정성을 유지한다.

이런 ‘변화를 통한 안정’을 설명하기 위해 allostasis라는 개념이 제안되었다.⁹ Ramsay와 Woods는 특히 약물과 생리적 조절을 논하면서, 직접적인 drug effect와 이를 상쇄하려는 effector response를 구별하는 것이 중요하다고 설명한다.⁸

이 관점에서 보면 약물은 단순히 수용체를 움직이는 분자가 아니다.

생체가 새롭게 적응해야 하는 하나의 환경조건이기도 하다.

예를 들어 어떤 약물이 심박, 혈압, 각성도, 위장운동 가운데 하나를 바꾸면 그것으로 끝나지 않는다. 다른 조절계는 그 변화를 포함한 새로운 상태에서 전체 균형을 맞추려 한다. 이 과정이 적절하면 치료효과가 안정될 수 있다. 반대로 보상이 지나치거나, 다른 취약한 회로와 연결되면 새로운 불편이 나타날 수도 있다.

여기서 ‘반작용’이라는 임상적 직관이 일정 부분 살아난다.

다만 그것은 물리학적인 작용–반작용 법칙처럼 언제나 정반대 방향으로 일어나는 것이 아니다.

보상은 다른 조직에서 일어날 수도 있고, 시간차를 두고 나타날 수도 있으며, 원래 약리효과와 전혀 다른 증상으로 표현될 수도 있다.

한 기관의 약효가 전신의 사건이 되는 과정

수용체는 한 기관에만 존재하지 않는다. 더 중요한 것은 각 기관이 서로 고립되어 있지 않다는 점이다.

신경계는 내분비와 면역계를 조절하고, 면역계의 cytokine signal은 뇌와 자율신경계에 영향을 준다. 수면과 각성은 통증 역치와 대사·면역반응을 바꾸고, 위장관과 간의 상태는 약물의 처리뿐 아니라 전신적인 신호환경을 바꾼다.

따라서 약물이 한 지점에서 시작한 변화는 여러 경로를 통해 다른 장기로 퍼질 수 있다.

systems pharmacology가 약물의 multiscale mechanism을 강조하는 이유도 여기에 있다.¹

이를 단순화하면 다음과 같이 볼 수 있다.

약물 → 직접 표적효과 → 국소 생리변화 → 보상반응 → 조직 간 신호변화 → 전신 상태 변화.

그런데 이 화살표는 한 방향으로 끝나지 않는다.

마지막의 전신 상태가 다시 처음의 약물반응성을 바꾼다.

수면이 나빠지면 통증과 자율신경 반응의 gain이 달라질 수 있고, 염증 상태가 변하면 약물의 면역학적 의미가 달라질 수 있으며, 반복 노출은 다음 투여 때의 반응 자체를 바꾼다.

약물반응에는 history가 들어간다.

‘같은 약, 같은 사람’도 같은 실험이 아닐 수 있다

이 점은 임상에서 자주 듣는 한 문장을 다시 생각하게 한다.

“예전에는 이 약을 먹어도 괜찮았는데 이번에는 이상했습니다.”

이 말을 pharmacology와 무관한 진술로 치부할 필요는 없다.

같은 사람이라도 감염, 수면부족, 스트레스, 호르몬 변화, 다른 약의 병용, 간·신장 기능, 질환 활성도 같은 조건이 달라지면 출발하는 network state가 달라진다. pharmacological individuality에 대한 최근 논의도 약물반응을 유전형 하나나 혈중농도 하나로 환원하기보다 다양한 생물학적 층위를 함께 보려 한다.¹⁰

그러므로 실제 반응은 단순히

dose → concentration → effect

라기보다

현재 상태 + 이전 이력 + 약물 노출 → 다음 상태

에 더 가까울 수 있다.

이것은 약리학적 측정이 불필요하다는 뜻이 아니다.

오히려 무엇을 측정하고 무엇을 아직 측정하지 못하는지를 구분하게 한다.

약이 사라진 뒤에도 반응은 남을 수 있는가

환자가 “약은 하루 먹었는데 며칠 동안 몸이 이상했다”고 말할 때, 반감기만 계산하면 쉽게 모순처럼 보일 수 있다.

물론 많은 경우 약물농도가 떨어지면 효과도 감소한다. 특히 직접 약리작용이 증상의 주된 원인이라면 그렇다.

그러나 약물이 어떤 downstream cascade나 면역반응, 수면교란, 자율신경 변화, receptor adaptation을 촉발했다면 약물분자의 농도와 임상증상의 시간축이 완전히 일치하지 않을 수 있다.

이 가능성을 인정하는 것과, 환자가 보고한 모든 지연 증상을 약의 탓이라고 확정하는 것은 전혀 다른 일이다.

자연경과, 우연히 겹친 질환, 다른 약물, nocebo, 기존 증상의 변동도 반드시 함께 고려해야 한다.

중요한 것은 ‘약이 빠졌으니 그럴 리 없다’와 ‘약 때문이라고 확정할 수 없다’를 구분하는 것이다.

후자는 과학적인 유보이지만, 전자는 우리가 아직 측정하지 못한 생체의 시간축까지 부정할 수 있다.

약리학을 버리는 것이 아니라 시간과 관계를 더하는 일

복잡계나 allostasis를 이야기하면 때로는 receptor pharmacology와 대립하는 새로운 이론처럼 보인다.

그러나 두 층은 경쟁하지 않는다.

약물의 직접 표적작용이 무엇인지 알아야 그 뒤의 반응도 읽을 수 있다. ADME를 알아야 과노출과 정상 노출을 구분할 수 있고, known adverse effect를 알아야 예상 가능한 반응과 비전형적인 반응을 나눌 수 있다.

오히려 필요한 것은 설명의 순서를 늘리는 것이다.

먼저 약물이 어디까지 갔는가.

그다음 어떤 표적을 얼마나 움직였는가.

그 변화에 몸은 어떻게 적응했는가.

그 과정에서 어떤 다른 기관계가 함께 움직였는가.

그리고 그 환자의 이전 상태와 노출 이력이 이번 반응을 어떻게 바꾸었는가.

이 질문들을 겹치면 약물반응을 보는 해상도가 달라진다.

약물은 원인이면서 동시에 자극이다

약은 어떤 경우에는 매우 직접적인 원인이다.

항응고가 지나치면 출혈이 생기고, 진정효과가 강하면 졸림이 생긴다. 이때에는 약의 벡터가 임상현상을 강하게 규정한다.

하지만 다른 경우에는 약이 최종 증상을 하나하나 직접 만드는 것이 아니라, 생체가 반응해야 할 하나의 perturbation으로 작용한다.

면역계가 그 자극을 어떻게 해석하는지, 자율신경과 내분비계가 얼마나 크게 대응하는지, 기존에 어떤 상태에 있었는지에 따라 뒤의 파형이 달라질 수 있다.

이 관점에서는 약물반응을 하나의 결과값보다 trajectory로 보는 편이 낫다.

언제 시작했는가.

첫 반응은 무엇이었는가.

그 뒤 어떤 증상이 따라왔는가.

중단하면 어떤 순서로 돌아오는가.

재노출에서 같은 패턴이 반복되는가.

다른 종류의 약에서도 비슷한 반응구조가 나타나는가.

이런 시간적 관찰은 혈중농도 검사만으로 얻을 수 없는 정보를 준다.

약리학의 다음 질문

현대 약리학은 이미 이 방향으로 움직이고 있다. systems pharmacology는 약물과 생물학적 시스템의 동적 상호작용을 다루고, precision pharmacology는 같은 용량에 대한 사람들의 차이를 더 잘 설명하려 한다.²¹⁰

그럼에도 진료실에서는 여전히 약의 이름과 알려진 부작용 목록을 먼저 대조하게 된다.

그 방식은 필요하다.

다만 목록에 없는 현상을 만났을 때 설명이 종료되어서는 안 된다.

약이 무엇을 했는가와 몸이 그 약에 무엇을 했는가는 서로 다른 질문이다.

첫 번째 질문이 pharmacological action을 향한다면, 두 번째 질문은 host response를 향한다.

실제 약물반응은 그 둘 사이에서 만들어진다.

약은 표적을 움직이는 분자이면서 동시에 이미 움직이고 있는 생체 시스템에 새로운 조건을 부여하는 사건이다.

따라서 약의 효과를 더 깊이 이해한다는 것은 receptor를 버리고 복잡계를 말하는 일이 아니다.

수용체에서 시작한 화살표가 조직과 기관, 시간과 이력, 보상과 적응을 지나 어디까지 이어지는지를 끝까지 따라가는 일에 가깝다.